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2017.2.14 每日早知道

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浏览:- 发布日期:2017-02-14 08:34:19【 】

周二

2017年2月10日science期刊精华
本周又有一期新的science期刊(2017年2月10日)发布,它有哪些精彩研究呢?让小编一一道来。

1.science:重大突破!开发出化学选择性蛋氨酸生物偶联
doi:10.1126/science.aal3316
在一项新的研究中,美国研究人员开发出一种强大的新方法将化学物选择性地连接到蛋白上。这种在操纵生物分子上取得的重大进展可能引发药物开发、蛋白检测以及分子追踪和可视化观察 方式的变革。

这种被称作氧化还原活化化学标记(redox activated chemical tagging, react)的新技术是由美国能源部劳伦斯伯克利国家实验室开发的。它可能根本上改变生物偶联过程,即将化学物和 标记物附着到生物分子(特别是蛋白)上。

论文共同通信作者f. dean toste将这种生物偶联过程比作为货物(如化学物,药物)搭小卡车(如蛋白,抗体)的便车。

传统上,生物偶联依赖于高度活性的半胱氨酸。半胱氨酸经常用作标记物和化学基团的附着点,这是因为它是两种含有硫原子的氨基酸之一,为酸碱化学反应提供一个锚点,并且很容易对它 进行修饰。但是,半胱氨酸经常参与蛋白的实际功能,因此将“货物搭载”到半胱氨酸上会导致不稳定性和破坏它的自然功能。

针对这个原因,人们一直在寻找避免使用半胱氨酸的方法,他们自然地转向蛋氨酸,即除半胱氨酸之外,唯一能够获得的含有硫原子的氨基酸。然而,蛋氨酸有一个额外的碳原子附着到它的 硫原子上,这会阻断大多数的“货物搭载”。在这项新的研究中,美国研究人员利用一种氧化还原反应开发出一种新的搭载方法,这种方法允许货物附着到蛋氨酸的硫原子上,而且这个额外 的碳原子仍然附着到这个硫原子上。

蛋氨酸的一个关键优点是它是一种相对罕见的氨基酸,这允许研究人员选择性地靶向它,同时具有较少的副作用,也对生物分子产生较少的影响。

他们通过合成一种抗体-药物偶联物对react进行测试,突出表明了这种技术可用于生物治疗。他们也鉴定出烯醇化酶(一种代谢酶)是一种潜在的癌症治疗靶标,从而证实这种技术可能有助 靶向用于药物发现的新靶标。

2.science:酵母基因重复研究挑战一种主导的进化生物学理论
doi:10.1126/science.aai7685
在一项新的研究中,来自加拿大拉瓦尔大学的研究人员对一种进化生物学理论---在基因组中具有相同的基因一个以上拷贝的有机体更能适应基因扰动(genetic perturbation)---提出质疑 。他们证实这种遗传冗余(genetic redundancy, 有时也译作基因冗余)也能够让基因组更加脆弱,从而使得有机体更容易受到有害突变的影响。

为了获得这一发现,拉瓦尔大学科学与工程学院的christian landry教授和他的团队研究了在面包酵母中发现的56对平行同源基因(paralogous gene),即相同基因的拷贝。他们首先描述了 这些基因编码的蛋白与在这种酵母中发现的其他蛋白复合物之间发生的正常相互作用。他们随后利用酵母变异体(它们的基因组受到稍加修饰)重复了这一实验。

在开展大约5700项测试的过程中,这些研究人员发现对研究的这56对平行同源基因中的22对而言,在其中的一个拷贝不存在时,另一个拷贝取而代之。landry说,“仍然存在于细胞中的平行 同源基因拷贝使得基因功能得到维持,这支持了一个假设:基因重复(genetic duplication)确保基因组适应性。”然而,对22对其他的平行同源基因而言,一个平行同源基因拷贝的缺乏会 干扰细胞功能。他解释道,“来自一对平行同源基因的两个拷贝的存在有时是维持细胞功能所必不可少的。”在这种情形下,一个平行同源基因拷贝发生自发性突变足以导致基因功能不再得 到维持。因此,基因重复使得基因组更加脆弱。

基因重复能够影响一个基因的一部分,整个基因,一条染色体,或者整个基因组。landry说,“这种现象是自然中比较常见的,而且被认为是进化的一种驱动力。在人类中,我们对它的负面 影响最为熟悉,比如21三体综合症和某些癌症。”他解释道,“但是已知基因重复也有很多较小的正面效果。比如,我们区分颜色和气味的能力是基因重复的结果。”

3.science:令人意外!发现新的调节细胞衰老的蛋白tzap
doi:10.1126/science.aah6752; doi:10.1126/science.aam7015
在一项新的研究中,来自美国斯克里普斯研究所(tsri)的研究人员发现一种新的蛋白微调参与衰老的细胞时钟。相关研究结果于2017年1月12日在线发表在science期刊上,论文标题 为“tzap: a telomere-associated protein involved in telomere length control”。

这种新的蛋白被称作tzap,结合到染色体的末端上,决定着端粒(保护染色体末端的dna片段)的长度。理解端粒长度是至关重要的,这是因为端粒设定着体内细胞的寿命,决定着衰老和癌症 发病率等关键性的过程。

论文通信作者、tsri副教授eros lazzerini denchi说,“端粒代表着一个细胞的时钟。你出生时具有某种长度的端粒。细胞每分裂一次,它就丢失一小部分端粒。一旦端粒变得太短,细胞就 不能够再分裂。”

在这项新的研究中,研究人员发现tzap控制一种被称作端粒修剪(telomere trimming)的过程,从而确保端粒不会变得太长。

lazzerini denchi解释道,“这种蛋白为端粒长度设置上限。这允许细胞增殖,但增殖次数不会太多。”

在过去几十年来,已知特异性地结合到端粒上的蛋白是端粒酶和一种被称作shelterin复合体的蛋白复合体。发现特异性地结合到端粒上的tzap是令人吃惊的,这是因为这个领域的很多科学家 们认为不再存在结合到端粒上的其他蛋白。

4.science:重磅!开发出分辨率仅为一纳米的荧光显微镜
doi:10.1126/science.aak9913; doi:10.1126/science.aam5409
光学显微镜的最高目标是改善这种方法的分辨率以至于一个人能够单个地区分彼此间挨得非常近的分子。如今,来自德国马克斯-普朗克生物物理化学研究所的诺贝尔奖得主stefan hell和同 事们实现了长期以来被认为是不可能实现的目标:他们开发出一种新的被称作minflux的荧光显微镜,从而首次允许利用光学手段区分彼此间相隔几纳米的分子。这种显微镜在分辨率上要比常 规的光学显微镜高出100倍,而且甚至超过迄今为止最好的超分辨率光学显微镜--- hell开发的sted和诺贝尔奖得主eric betzig描述的palm/storm ---高达20倍。对minflux而言,hell以一种 全新的概念结合了sted和palm/storm的优势。这一突破为科学家们在分子水平上研究生命如何发挥功能提供新的机会。

hell解释道,“我们利用minflux实现1纳米的分辨率,这是单个分子的直径---在荧光显微镜中可能实现的最终分辨率限制。我深信minflux显微镜有潜力成为细胞生物学最为基础的工具之一 。基于此,在分子细节上绘制细胞图谱和实时观察它们内部快速发生的过程将是可能的。这可能能够在我们了解活细胞中发生的分子过程方面引发变革。”

5.science:突破性成果!科学家重编程胚胎干细胞成功扩展其潜在的细胞命运
doi:10.1126/science.aag1927; doi:10.1126/science.aam6589
近日,一项刊登在国际杂志science上的研究报告中,来自加利福尼亚大学等机构的研究人员通过联合研究开发出了一种新方法,该方法能够对小鼠胚胎干细胞进行重编程使其能够表现出颇似 受精卵一样的发育特性。研究者指出,这些全能样的干细胞不仅能够产生发育胚胎中所有的细胞类型,还能够产生一些特殊类型的细胞,这些细胞能够促进胚胎和母体之间的营养交换。

micrornas是一类小型的非编码rna分子,其能够调节基因表达;研究人员发现,名为mir-34a的micrornas分子似乎能够作为一种“制动器”来抑制胚胎干细胞和诱导多能干细胞产生胚外组织 ,当microrna被遗传性地移除后,上述两种细胞都能够扩展它们的发育决策来产生胚胎细胞类型、胎盘以及卵黄囊。研究人员发现,大约20%缺失microrna的胚胎干细胞能够表现出扩展性的潜 在命运,此外,这种效应或许能够在细胞培养液中维持一个月。

让研究者们非常惊奇的是,仅仅操控单一的microrna就能够扩展胚胎干细胞的细胞命运决策,研究者不仅鉴别出了一种能够调节全能性干细胞的新型机制,还揭示了非编码rnas在干细胞命运 中的重要性。此外,这项研究中,研究人员还发现了mir-34a分子和小鼠机体中一类逆转录转座子之间的关联,逆转录转座子被认为是“垃圾dna”,很多年来生物学家们推测这类转座子在机 体正常发育期间似乎并没有用处,但本文研究中研究者发现逆转录转座子似乎和早期胚胎的决策制定之间也存在着密切的关联。

6.science:人肠道微生物组中的甘氨酰自由基酶参与反式-4-羟基-l-脯氨酸代谢
doi:10.1126/science.aai8386; doi:10.1126/science.aam7446
生活在人体内或表面上的菌群面临的一个重大挑战是找出它们能为我们做什么。微生物产生大量的可能对宿主产生系统性影响的肽和蛋白。b. j. levin等人获取微生物宏基因组数据,并且使用多种生物信息学工具获得一个酶编码基因簇,其中这些酶具有类似的生物学功能。实验证实这些酶存在同源性,而且它们的结构可推断它们的化学性质。这一分析鉴定出参与厌氧短链脂肪酸合成和l-脯氨酸生物合成的酶。

7.science:神经元树突中,局部mirna成熟调节靶基因表达
doi:10.1126/science.aaf8995
在细胞和组织中,mrna拷贝数远超过microrna(mirna)数量。mirna如何能够有效地调节一种特定靶mrna的翻译?sivakumar sambandan等人利用高分辨率原位杂交法检测大鼠神经元树突中的前体mrna。他们将一种荧光mirna成熟报告探针导入到大鼠海马体中,检测这种探针在神经元胞体和树突中的活性依赖性成熟。mirna的局部成熟确实与蛋白合成的局部下降相关联。因此,局部的mirna成熟能够精确地调节靶基因表达。

8.science:从经典自噬切换到非经典自噬调节b细胞反应
doi:10.1126/science.aal3908
在免疫系统中,自噬参与血浆细胞和记忆细胞的维持和存活,但是在病毒感染早期,它在b细胞中的作用一直是未知的。nuria martinez-martin等人利用创新性的成像技术、药物试剂和遗传模型研究了自噬在b细胞中的作用。b细胞活化触发自噬速率增加,而且也将经典自噬通路切换到涉及调节因子wipi2的非经典自噬通路。剔除b细胞中的wipi2基因会促进非经典自噬。一旦b细胞活化,wipi2通过一种涉及线粒体状态的机制抑制非经典自噬。因此,在病毒感染期间,从经典自噬切换到非经典自噬会调节b细胞分化和命运。(生物谷 bioon.com)


多篇文章阐明免疫系统与癌症发生的关联
我们都知道,当机体免疫系统发生故障时就有可能引发肿瘤产生;机体的免疫系统能够帮助我们攻击和消除病毒等其它外来异物以及癌细胞。在正常情况下,机体免疫系统随时都在监视和及时消灭这些异常细胞,当发现癌细胞后,t细胞首先主动出击,与癌细胞接触并牢牢地将其粘住,利用特殊酶类使癌细胞膜的通透性改变,促进癌细胞内部的钾离子大量流出,进而使得癌细胞失去渗透平衡,很快死亡。

机体会通过细胞免疫和体液免疫的协同作用来及时清除体内产生的癌细胞,保持机体的健康。那么免疫系统在癌症发生过程到底扮演着什么样的角色呢?小编对近期相关的研究进行了盘点,分享给各位!

【1】突破性发现!免疫系统或在乳腺癌扩散过程中扮演着双重角色
immune system plays dual role in breast cancer
近日,来自荷兰癌症研究所的研究人员通过研究发现,免疫系统或在乳腺癌扩散过程中扮演着“矛盾”的角色,一些免疫细胞能够促进癌症转移,而其它免疫细胞却会被激活来增强化疗的效力。尽管随着研究的深入,如今癌症疗法已经发生了明显的改善,但乳腺癌依然是引发女性因癌症死亡的主要原因,大部分的患者的死亡都归咎于肿瘤的扩散。尽管研究人员知道免疫细胞在癌症转移过程中扮演的关键角色,但其具体的工作机制却并不清楚。

研究人员对乳腺癌扩散的小鼠进行研究,发生癌症转移的小鼠相当于乳腺癌转移的人类机体,研究者发现,原发性肿瘤能够诱发机体整体出现感染性的反应,这往往会促进癌症的转移,随后研究者还发现,名为中性粒细胞的免疫细胞似乎在肿瘤转移过程中扮演着积极的角色,因肿瘤诱发的感染性反应会促进中性粒细胞产生,进而再发生积累。

【2】nat commun:突破!科学家发现影响免疫系统的基因突变或可诱发白血病
doi:10.1038/ncomms14175
近日,来自英国伦敦癌症研究院(the institute of cancer research)的研究人员通过研究发现,遗传了能够影响机体免疫系统功能的基因突变的个体或患最常见白血病的风险较高,相关研究刊登于国际杂志nature communications上;文章中研究人员将个体患慢性淋巴细胞性白血病(cll)的风险同dna 9个区域的遗传联系了起来,其中dna的5个区域都能够帮助白细胞抵御疾病。

本文中研究者提出了引发cll原因的新线索,相关研究或为开发治疗这种白血病的新疗法提供新的思路,同时也能够帮助研究人员有效选择当前的免疫化疗方法进行疾病的治疗。研究者表示,这些影响机体免疫系统功能的新型突变每一个都能够使得个体患cll的风险增加17%。此前研究人员还发现,其中dna区域中的两个区域还和自身免疫疾病的发生(多发性硬化症和狼疮)有关。

如今研究者已经发现了41个dna改变能够影响个体患cll,cll是一种白细胞缓慢生长的癌症,每年大约会影响3500名个体的健康。发生癌变的白细胞并不能够帮助机体抵御外来感染的发生,相反其会同机体其它正常细胞进行竞争,比如红细胞和血小板。这项最新研究包含了此前的6项研究以及最新进行的两项研究(对6200名cll患者进行研究)。

【3】nature:最后一搏!死亡的肿瘤细胞释放出胞内钾离子来阻断免疫系统
doi:10.1038/nature19364
在一项新的研究中,来自美国国家癌症研究所和英国巴布拉汉研究所的研究人员发现当肿瘤组织死亡时从它当中泄露出来的一种无机离子起着阻止抗肿瘤免疫细胞发挥功能的作用。这一发现为开发调动免疫系统抵抗癌症的疗法提供一种新的方法。相关研究结果于2016年9月14日在线发表在nature期刊上,论文标题为“ionic immune suppression within the tumour microenvironment limits t cell effector function”。

肿瘤是由活跃增殖的细胞和死亡组织区域的混合物组成的。之前的研究已发现肿瘤能够抑制抵抗它们的免疫细胞,但是在此之前,人们并不知道这是如何实现的。这项新的研究发现肿瘤内的细胞一旦死亡就会释放钾离子到胞外空间中。钾离子是一种通常在细胞内而不是在细胞外高浓度存在的离子。胞外肿瘤环境中水平增加的钾离子降低t细胞的活性,阻止它们的抗肿瘤功能,其中t细胞是免疫系统中的一种特化的效应细胞。

【4】clin cancer res:科学家定量化研究免疫细胞和个体乳腺癌风险之间的关联
doi: 10.1158/1078-0432.ccr-16-2026
日前,一项刊登在国际杂志clinical cancer research上的研究报告中,来自梅奥诊所的研究人员通过研究定量化地分析了多种类型免疫细胞的数量和个体患乳腺癌风险之间的关联。

研究者amy degnim博士表示,这项研究中我们首次分析了乳腺组织中多种类型免疫细胞的数量以及是否这些免疫细胞和个体后期乳腺癌发病风险之间存在一定关联。我们的研究提供了一定证据,阐明了免疫系统在促进或抑制早期乳腺癌发生上所扮演的重要角色;相关研究结果也为研究人员提供了更大的信心来开发预防乳腺癌的免疫相关策略,比如开发新型疫苗等。

文章中,研究人员分析了来自捐献者正常乳腺组织以及良性乳腺疾病捐献者的乳腺组织中免疫细胞类型之间的定量差异,良性乳腺疾病就是患者的乳腺中出现了非癌变的一种肿块或乳腺密度加厚。随后研究人员利用来自组织库以及在梅奥诊所诊断为良性乳腺疾病女性个体的样本进行研究,设计了一项乳房组织匹配的病例对照研究,研究者指出,在梅奥诊所诊断为良性疾病的女性后期会患上乳腺癌或继续维持无癌状态。

【5】cancer research:好心办坏事——免疫系统如何促进癌症复发?
doi:10.1158/0008-5472.can-14-3587
近日,发表在国际学术期刊cancer research上的一项最新研究进展指出,给病人服用一种免疫抑制药物,阻断部分免疫系统功能,防止其功能过度或可帮助一些病人预防癌症复发。

来自英国的研究人员发现化疗药物的癌症杀伤作用能够促使白细胞聚集在被药物杀伤的肿瘤的血管周围,触发创伤愈合。这些细胞就是m2型巨噬细胞,它们本身能够修复组织损伤,建立新的血管,而这一过程恰恰可以帮助受到化疗药物杀伤的肿瘤重新生长,导致癌症复发。

研究人员指出,科学家们已经知道免疫系统对组织损伤产生应答的时候,机体的自愈能力有时会使事情适得其反,这项研究就充分表明利用化疗药物治疗肿瘤可能会激活这一部分免疫系统,帮助肿瘤在受到重创之后重新复发。

【6】nat immunol:科学家揭示免疫系统抵御癌症的新机制
doi:10.1038/ni.2866
近日,来自圣犹大儿童研究医院等处的研究人员通过研究揭示了免疫系统抵御癌症的新机制,相关研究成果刊登于国际杂志nature immunology上,该研究或为揭示癌症免疫疗法的新型药物靶点提供一定线索。

文章中,研究者amnon altman表示,本文中我们揭示了一种阻断ctla-4功能的新型路径,ctla-4是一种免疫抑制检查点的受体,其也是很多制药公司和研究团队重点研究的对象,目前已经有科学家开发出了阻断ctla-4的抗体用于治疗恶性黑色素瘤。这项研究对于揭示ctla-4的作用机制以及开发新型靶向癌症的疗法提供了一定的希望。

研究者表示,蛋白激酶c-η可以控制ctla-4介导的调节t细胞功能的路径,而本项研究中研究者也阐明了蛋白激酶c-η和免疫系统受体ctla-4之间的相互作用,二者对于调节性t细胞的免疫抑制作用非常关键,而调节性t细胞也是t淋巴细胞的一个亚群,相比众多t细胞而言,调节性t细胞可以抑制免疫系统的作用。

【7】nejm:免疫系统如何识别癌症
doi:10.1056/nejmoa1406498
近日,一项发表于国际杂志new england journal of medicine上的研究报告中,来自英国癌症研究中心的研究人员在癌细胞表面鉴别出了一种新型分子,其可以使得机体免疫系统对癌细胞进行识别并且破坏,该研究或为开发新一代有效的免疫疗法来治疗癌症患者提供一定的思路。

研究者sergio quezada博士表示,我们对当前免疫疗法有反应的癌细胞进行了研究,在癌细胞表面寻找特殊的癌症标记,最终我们发现了一种分子序列,其或许可以帮助我们开发新一代治疗癌症的疗法。文章中研究者对64位利用易普利姆玛(ipilimumab)进行治疗的黑色素瘤患者进行研究,分析患者机体的癌症dna信息,这些患者中有一半都对药物易普利姆玛有反应,易普利姆玛可以通过开启机体免疫系统来攻击癌细胞进而发挥作用,但是仅能很少一部分病人能够有效治疗。

【8】cancer research:儿童体内癌细胞如何“拖垮”免疫系统?
doi:10.1158/0008-5472.can-14-3443
近日,来自英国的科学家在儿童神经母细胞瘤细胞中发现一种能够破坏机体免疫细胞关键能量来源的分子,由于这种分子的作用,机体免疫系统在对抗癌细胞的过程中逐渐被"拖垮",这项最新研究发表在国际学术期刊cancer research上。

儿童神经母细胞瘤是一种罕见的儿童癌症,能够影响患病儿童的神经细胞。在英国每年有大约90名病人被诊断出患有神经母细胞瘤,大部分都是年龄小于5岁的儿童。找到治疗神经母细胞瘤的方法对于挽救患病儿童生命具有重要意义。

在这项研究中,科学家们发现儿童神经母细胞瘤细胞能够合成一种分子,破坏精氨酸,而精氨酸是蛋白质合成的重要原材料同时也是免疫细胞的一种关键能量来源。癌细胞合成的这种分子是一种精氨酸酶,这种酶能够使肿瘤周围区域的精氨酸水平发生显著下降,一旦机体免疫细胞靠近肿瘤细胞,能量缺乏会使它们变得"乏力"和低效。

【9】nature:癌细胞与免疫系统玩躲猫猫游戏
doi:10.1038/nature18945
作为一个快速发展的领域,癌症免疫疗法旨在开发让人体自己的免疫系统抵抗癌症的技术。有多种可能的原因能够阻止t细胞识别癌细胞。首先,t细胞的活性受到很多能够干扰它们功能的抑制因素的控制,而且让这些抑制因素失效的疗法如今正在很多人类癌症中开展测试。其次,在一些病人体内,免疫系统可能并不会在第一时间将癌细胞作为异常细胞加以识别。

当免疫系统攻击癌症时,肿瘤进行自我修饰(包括dna修饰)从而逃避免疫反应。肿瘤细胞在进行dna修饰后会产生新抗原(neoantigen)。识别新抗原很可能是人们在临床上开发t细胞检查点阻断和过继性t细胞疗法等癌症免疫疗法的主要驱动力。因此,选择性地增强t细胞对新抗原识别能力的策略当前正在持续开发中。

在一项新的研究中,来自荷兰莱顿大学医学中心、荷兰癌症研究所和丹麦赫勒福医院(herlev hospital)的研究人员发现为了躲避免疫系统发起的免疫反应,新形成的肿瘤细胞很少含有或甚至没有免疫系统能够识别的新抗原。

【10】sci transl med:基因修饰t细胞帮助免疫系统攻击肿瘤
doi:10.1126/scitranslmed.3010162
基因修饰t细胞因可帮助人体免疫系统识别并攻击肿瘤,为此被称为肿瘤治疗的"第五支柱"。

上述治疗方法已经在血癌,如白血病中显示出治疗功效。在某些肿瘤类型如间皮瘤治疗过程中,当这些“修修补补”的t细胞被再注入到患者血液中时,患者肿瘤会很好抵抗t细胞攻击。

研究人员试图直接向肿瘤区域提供基因修饰后的t细胞,并发现这些t细胞不仅攻击了癌细胞,同时成功阻断了癌症再次发生。他们的研究结果发表在science translational medicine杂志上。

该研究主要使用人源t细胞和小鼠肿瘤,其研究结果有助于加快开展1期临床试验。研究人员尝试了两种静脉注射,将重新装备(基因修饰)的t细胞注射入间皮瘤小鼠胸膜腔。奇怪的是,当基因修饰的t细胞到达肿瘤部位,它们能“看到”敌人(癌细胞),激活自己的同时也激活其他t细胞。(生物谷bioon.com)

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