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2017.3.13 每日早知道

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浏览:- 发布日期:2017-03-13 08:49:40【 】

周一

nature:重磅!科学家发现能够“驯化”人类基因组的特殊蛋白
近日,一项刊登在国际杂志nature上的研究报告中,来自洛桑联邦理工大学的研究人员对一个庞大且神秘的人类蛋白质家族进行了一项基因组和进化研究,从而发现这些蛋白质或许能够调节人类基因组中数百万个转座子元件,相关研究也揭示了一个大型的物种特异性基因调节网络,该基因调节网络或许会影响人类机体生物学机制、健康和疾病等。

人类基因组中包含有数百万个来自于转座子元件中的序列,这种转座子遗传单元能够在机体基因组中不断“跳跃”,长期以来研究人员都认为转座子是基因组中的垃圾dna,如今他们却发现,转座子能够影响多个基因的表达,然而研究者并不清楚转座子调节基因表达的范围和程度;这项研究中,研究人员就首次对350个人类蛋白组成的蛋白家族进行了广泛性的研究,结果发现,这些蛋白质能够同转座子之间建立一种复杂的相互作用机制从而创造出大型的人类特异性基因调节网络,同时研究者还追踪了上述蛋白的进化历时,这就为遗传学和药物开发等相关领域的研究提供了一种新的视野。

研究者didier trono表示,kzfps是krab包含的锌指蛋白,此前我们发现能够作为kzfps辅因子的蛋白能够参与到胚胎发育过程中转座子沉默的过程中去,如今通过对人类机体中kzfps蛋白进行广泛性分析研究者重新追踪了该蛋白的进化历时并且鉴别出了其基因组靶点。同时研究者还结合系统发育学方法来研究有机体的基因组如何决定其生物学机制,通过对203个脊椎动物的基因组进行对比,研究者首次将kzfps蛋白的起源锁定到了四足动物和空棘鱼的共同祖先,空棘鱼是一种从4亿年前进化而来的鱼类,kzfp转化元件系统的进化保守性或许就提示其具有一定的研究意义。

随后研究人员对大多数人类kzfps蛋白的基因组靶点进行了图谱绘制,鉴别出了能够识别转座子元件的蛋白部分,研究者trono说道,大部分的kzfps都能够同转座子元件中的特殊基序结合,对于每一个kzfp而言,我们都会分配一个转座子元件亚型,同时我们还发现,一种转座子元件通常会同多个kzfps蛋白相结合,而这就是一种高度组合性及多样性的系统。

研究者发现,kzfps蛋白还能够在一种精巧的调节性调节平台中转换转座子元件,从而来影响基因的表达,而这似乎会在所有人类组织发育的所有阶段发生。当在4.2亿年前出现后,kzfps就会以一种谱系特异性的方式快速进化,而其同转座子元件在宿主基因组中的蔓延似乎是同步的,这种同步近乎就会塑造人类基因调节网络。

trono指出,kzfps蛋白会促进人类生物学机制变得非常特殊,加上其在基因组中的靶点,kzfps似乎会影响到人类生理学和病理学发病过程中的每一个单一事件,本文研究或许能够帮助研究人员鉴别出当前动物模型中的一些可能性缺点,而且还能够帮助构建出阐明人类机体基因发挥作用机制的精细化图谱。

最后研究者表示,本文研究阐明了人类机体基因调节的特异性维度特性,对于后期研究人类机体发育和生理学机制提供了新的研究线索,同时也给研究人员带来了巨大财富帮其阐明人类机体系统的感染如何引发诸如癌症等疾病的发生。(生物谷bioon.com)


pnas:首次利用crispr-cas9对古生菌进行基因组编辑
在一项新的研究中,来自美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的微生物学教授bill metcalf和博士后研究员dipti nayak首次记录了在古生菌(archaea,也译作古细菌,或古菌)中使用crispr-cas9介导的基因组编辑。他们的突破性工作有潜力在未来极大地加快研究这类有机体,包括对全球气候变化的影响。相关研究结果于2017年3月1日在线发表在pnas期刊上,论文标题为“cas9-mediated genome editing in the methanogenic archaeon methanosarcina acetivorans”。

nayak解释道,“在大多数情形下,作为我们的模式古生菌,乙酸甲烷八叠球菌(methanosarcina acetivorans)的倍增时间是8到10小时,而大肠杆菌能够在大约30分钟内增殖一倍。这意味着进行遗传学研究和获得突变体能够需要数月时间,而同样的事情在大肠杆菌中开展仅需三天。在通常情况下,crispr-cas9能够让我们做的事情就是加快这整个过程。它解决了一个重大的瓶颈:在这种古生菌中开展遗传学研究。”

nayak继续说道,“再者,利用我们之前的技术,必须一步一步地引入突变。利用这种新的技术,我们能够同时引入多种突变。我们能够利用crispr指数级地扩大这个突变体产生过程。”

crispr起初是作为细菌和古生菌中的一种免疫防御系统发挥作用。通过鉴定出和储存短的外源病毒dna片段,cas蛋白能够在未来快速地识别这种dna片段,也因此能够快速地破坏这种dna片段,从而保护细菌和古生菌免受病毒再次入侵。

自从发现crispr-cas9以来,它就经过改进在实验室中对基因组进行编辑。通过将cas9与一种经过特定改造的向导rna(grna)配合使用,这种crispr系统能够在任意位点上切割细胞的基因组以至于能够移除现存的基因或者加入新的基因。这种系统已被广泛地用于编辑真核系统,如酵母,植物,鱼,甚至人细胞。然而,在原核生物中使用这种系统遇到了障碍,这部分上是由于它们的不同的细胞过程。

为了在细胞中使用crispr系统,研究人员必须开发出一种将细胞偏好的dna修复系统考虑在内的操作方法:在crispr“分子剪刀”切割染色体后,细胞的修复系统介入进来,通过一种能够被用来移除或添加附加的遗传物质的机制修复这种dna损伤。在真核细胞中,这种修复机制为非同源末端连接(non-homologous end joining, nhej)。尽管这种机制用于crispr介导的基因组编辑中,但是它往往在修复过程中产生遗传错误:作为dna梯子中的横档,核苷酸经常在切割位点上被加入或移除。

nhej机制在包括古生菌在内的原核生物中是非常罕见的;相反,它们的dna损伤更多的时候是通过一种被称作同源重组修复(homology-directed repair, hdr)的机制加以修复的。通过将dna损伤与一种dna模板进行比较,hdr机制获得一种“确定性的模板”,其最终结果能够被提前预测,并且能够按照研究人员的需要加以精确地调整。

nayak解释道,在很多方面,hdr机制确实适合于基因组编辑:“由于nhej的存在,我们想要在真核生物中利用crispr-cas9进行定向编辑。就这点而言,大多数古生菌菌株并没有nhej机制倒是个好消息,因此,它们的唯一能够修复dna的途径就是这种确定性的同源修复机制(即hdr)。”

尽管看起来似乎违反直觉,nayak和metcalf的首批crispr-cas9应用之一就是在乙酸甲烷八叠球菌中引入nhej机制。nayak说,尽管通常不大适合用于基因组编辑,但是nhej也有优于hdr机制的地方:“如果你仅想要移除一个基因,如果不在乎如何移除...,那么nhej机制实际上更加高效。”

nayak说,通过这种引入的nhej修复系统开展基因敲除研究,即单个基因被移除或沉默以便观察会产生什么变化和这个基因可能影响哪些过程,未来的研究将能够组装出乙酸甲烷八叠球菌和其他的古生菌物种的基因图谱。

nayak说,“乙酸甲烷八叠球菌是遗传上最容易处理的古生菌菌株之一。产甲烷菌是一类每年产生几十亿吨这种强效温室气体的古生菌,在全球碳循环中发挥着关键的作用,因此显著地促进全球气候变化。”通过研究乙酸甲烷八叠球菌(也是一种产甲烷菌)和其他的有机体,nayak和metcalf希望能够更加深入地理解古生菌遗传学特征以及它们在更加广泛的环境过程中发挥的作用。

总之,这项研究代表着研究和操纵古生菌的一个激动人心的新方向。nayak作出结论,“我们开展这项研究的目的在于确定在古生菌中进行crispr-cas9基因组编辑是否是可行的。我们发现这不仅是可行的,而且它表现得非常好,甚至可与真核生物中的表现相比拟。”(生物谷 bioon.com)

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