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家系病例的外显子组测序研究

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浏览:- 发布日期:2016-10-24 08:56:27【 】

外显子组(whole exome sequencing, wes)是指利用序列捕获技术将全基因组外显子区域dna捕捉并富集后进行的基因组分析方法。在人类基因中大约有18万个外显子,占人类基因组的1%,约30 mb。相比于全基因组,外显子组测序更加经济、高效,目前已广泛应用于遗传病和癌症研究中。

在各种环境因素的作用下,机体某些体细胞染色体上发生的变异破坏或改变了某些重要的生物学过程,体细胞可能会因此异常增生而转变为肿瘤细胞。对于癌症研究,一般选取患病个体配对的癌组织和癌旁组织或患病个体组织样本及配对的外周血样本进行外显子组学研究。由于不同患病个体之间没有血缘关系,遗传背景相差较大。为了更为准确的得到有价值的结果,使用散发样本进行外显子组要求的样本数目比家系样本要多一些。

遗传病指的是由遗传物质改变而引起的疾病,包括染色体病、单基因病和多基因病。对于遗传病可选择家系样本进行外显子组。首先按照疾病表型对家系成员进行严格筛查明确其患病情况,并进行该疾病研究的背景调查。然后从每个家系中选取至少2个患病个体(case)和1-2名正常个体(control)进行外显子测序研究。

目前先简要解析家系样本的研究思路。

应用案例1:常染色体隐性遗传

研究内容

肺静脉闭塞病(pulmonary veno-occlusive disease,pvod)是一种少见的以肺动脉高压为表现的肺毛细血管后微静脉和(或)小静脉闭塞性疾病。pvod的发病机制还并不是很清楚。

通过病理学鉴定和lod分析,最终纳入13个pvod家系,选择其中5个家系的2个患病个体和正常父母进行外显子组分析筛选到一个基因eif2ak4(图1)。

在其中2个家系中,eif2ak4的基因突变为患病个体共有,但在父母双亲中为杂合状态。随后在另外8个家系中发现了eif2ak4双等位基因突变。在5个散发病例(5/20 cases)中检测到eif2ak4双等位基因突变,然而在26个肺动脉高血压病人和9个pah病人中则没有检测到eif2ak4突变。该研究中共鉴定到22个eif2ak4突变位点(图2)。

图1:pvod家系中的eif2ak4突变

图2:eif2ak4突变位点

研究思路

参考文献

eyries m, montani d, girerd b, et al. eif2ak4 mutations cause pulmonary veno-occlusive disease, a recessive form of pulmonary hypertension [j]. nature genetics, 2014, 46(1): 65-69. (if = 31.616)

应用案例2:常染色体显性遗传

研究内容

通过促性腺激素调理和卵巢刺激,一些卵细胞仍发育不成熟是常见现象;而完全的卵细胞发育受阻只在少数女性中被报道,其遗传机制还并不清楚。

选取家系中3名患者和2个正常个体进行wes测序,发现tubb8突变(图3)。使用sanger测序对包含该家系在内的24个家系患病个体验证,共发现7个家系患病个体中存在primary-specific tubb8突变。tubb8突变呈现遗传自父亲的常染色体显性遗传模式和新生突变,具有显性负相关效应。

图3:家系图谱

研究思路

参考文献:

feng r, sang q, kuang y, et al. mutations in tubb8 and human oocyte meiotic arrest [j]. new england journal of medicine, 2016, 374(3): 223-232.(if = 59.558)

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